筋細胞内異所性脂肪の蓄積を軽減する食品成分の探索とその分子機構の解析

筋細胞内異所性脂肪の蓄積を軽減する食品成分の探索とその分子機構の解析

三谷塁一1,2, 鈴木麻彩2, 米本英都2, 東村泰希3, 高谷智英1,4.

  1. 信州大学大学農学部.
  2. 信州大学大学院総合理工学研究科.
  3. 石川県立大学生物資源環境学部.
  4. 信州大学バイオメディカル研究所.

日本農芸化学会2025年度大会 (札幌), 2025/03/06 (口演).

Abstract

【目的】異所性脂肪は肝臓や骨格筋、心臓のように本来脂肪を溜め込まない臓器についた脂肪を指す。特に骨格筋への異所性脂肪の蓄積は、筋力の低下だけでなく、インスリン感受性の低下にもつながる。そこで本研究では、骨格筋における異所性脂肪蓄積を減少する食品成分を探索し、その機能性発現メカニズムの解析を行った。

【方法と結果】食品成分の存在下で C2C12 細胞 (筋芽細胞株) に脂質蓄積を誘導し、細胞内脂質蓄積量を比較した。その結果、ブルーベリー果皮に含まれるプテロスチルベン (3,5-dimethoxy-4'-hydroxy-stilbene) が脂質蓄積を顕著に減少することを見出した。また、筋管形成時にプテロスチルベンを作用させると、遊離脂肪酸添加による脂質蓄積を抑制した。プテロスチルベンは脂肪酸合成酵素の発現量に影響を及ぼさずに脂肪酸の β 酸化に関与する酵素群の遺伝子発現を増加した。β 酸化関連酵素の遺伝子発現は主に核内受容体である PPARδ と ERRα によって制御される。両受容体の転写活性を調べた結果、プテロスチルベンは PPARδ の転写活性を亢進することが明らかとなり、ChIP アッセイの結果、プテロスチルベンは DNA に結合する PPARδ 量を増加することが示された。C2C12 細胞で PPARδ をノックダウンすることでプテロスチルベンによる脂質蓄積量の減少および β 酸化関連遺伝子の発現量の増加はキャンセルされた。さらに、プテロスチルベンは PPARδ のユビキチン化を抑制することで PPARδ のタンパク質レベルの増加に寄与した。以上の結果から、プテロスチルベンは PPARδ を介して異所性脂肪の蓄積を減少する食品成分であることが示された。

In skeletal muscle, ectopic fat accumulation leads to reduced muscle strength and insulin sensitivity. In this study, we searched for food components that reduce ectopic fat accumulation in skeletal muscle and analyzed the mechanism of their functional expression. We found that pterostilbene (3,5-dimethoxy-4'-hydroxy-stilbene) in blueberry peel significantly reduced lipid accumulation in C2C12 myoblast and myotube. Pterostilbene increased the expression levels of β-oxidation-related genes. On the other hands, pterostilbene had no influence on fatty acid synthesis-related genes. Gene expression of β-oxidation-related enzymes is mainly regulated by the nuclear receptors PPARδ and ERRα. Pterostilbene enhanced the transcriptional activity of PPARδ, and PPARδ-specific siRNA cancelled the pterostilbene-induced decrease in lipid accumulation and increase in expression of β-oxidation-related genes. Furthermore, pterostilbene increased the protein level of PPARδ by inhibiting its ubiquitination. These results suggest that pterostilbene is a food component that reduces ectopic fat accumulation by stimulating the PPARδ signaling.